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Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 9595 (2023) Citare questo articolo

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Il corretto sviluppo e la funzione degli interneuroni GABAergici telencefalici sono fondamentali per il mantenimento dell'equilibrio di eccitazione e inibizione (E/I) nei circuiti corticali. Il glutammato contribuisce allo sviluppo degli interneuroni corticali (CIN) tramite i recettori N-metil-d-aspartato (NMDAR). L'attivazione dell'NMDAR richiede il legame di un co-agonista, glicina o d-serina. La d-serina (co-agonista in molte sinapsi del proencefalo maturo) è racemizzata dall'enzima neuronale serina racemasi (SR) dalla l-serina. Abbiamo utilizzato topi knockout SR costitutivo (SR−/−) per studiare l'effetto della disponibilità di d-serina sullo sviluppo di CIN e sinapsi inibitorie nella corteccia prelimbica (PrL). Abbiamo scoperto che la maggior parte dei Lhx6 + CIN immaturi esprimevano SR e la subunità NMDAR obbligatoria NR1. Al quindicesimo giorno embrionale, i topi SR−/− presentavano un accumulo di GABA e un aumento della proliferazione mitotica nell'eminenza gangliare e un minor numero di cellule Gad1 + (decarbossilasi dell'acido glutammico 67 kDa; GAD67) nella neocorteccia E18. Le cellule Lhx6+ si sviluppano in CIN di parvalbumina (PV+) e somatostatina (Sst+). Nel PrL dei topi SR−/− 16 del giorno postnatale (PND), è stata riscontrata una diminuzione significativa di GAD67+ e PV+, ma non della densità di SST + CIN, che era associata a ridotti potenziali postsinaptici inibitori nei neuroni piramidali dello strato 2/3. Questi risultati dimostrano che la disponibilità della D-serina è essenziale per lo sviluppo prenatale della CIN e la maturazione del circuito corticale postnatale.

Gli interneuroni corticali (CIN) derivati ​​dall'eminenza gangliare mediale ventrale (MGE) modellano diversi aspetti della maturazione del circuito corticale durante lo sviluppo e mantengono l'equilibrio corticale eccitatorio-inibitorio (E/I)1,2,3. Mantenendo l'equilibrio E/I, i CIN sono fondamentali nel promuovere un'elaborazione efficiente delle informazioni e funzioni cognitive più elevate1,2,3. Le identità e il numero di CIN rilevanti per l'elaborazione del segnale differiscono a seconda del controllo spaziale e temporale delle cellule progenitrici originate dall'MGE. I CIN che migrano dall'MGE maturano e alla fine formano connessioni con i neuroni piramidali eccitatori nella neocorteccia.

Gran parte dei progressi nella comprensione di come l'MGE genera sottotipi CIN deriva da programmi genetici intrinseci guidati da fattori di trascrizione specifici tra cui Lhx-6, un fattore di trascrizione dell'omeodominio LIM4,5,6. Lhx6 è un regolatore principale dei CIN derivati ​​​​da MGE e degli interneuroni ippocampali (HIN) ed è necessario e sufficiente per la migrazione tangenziale della maggior parte dei CIN fuori dal MGE e per la differenziazione e il posizionamento di questi CIN in specifici strati corticali5, 7. Lhx6 Le cellule + si differenziano principalmente nei sottotipi di interneuroni parvalbumina (PV) e somatostatina (Sst)5, 8. La perdita prenatale di Lhx6 determina un numero drasticamente inferiore di interneuroni PV+ e Sst+ nella neocorteccia e nell'ippocampo5. Ciò si traduce in un minor numero di correnti postsinaptiche inibitorie spontanee nel giro dentato, che porta a una diminuzione dell'inibizione. Tuttavia, la delezione condizionale di Lhx6 durante l'età adulta non influisce sul numero di PV + CIN e non ha alcun impatto sulle loro proprietà morfologiche e fisiologiche9.

Oltre ai fattori di trascrizione come Lhx6, anche i segnali intracellulari ed extracellulari influenzano il numero degli interneuroni10. Esistono prove crescenti che l'attivazione dei recettori ionotropici N-metil-d-aspartato (NMDAR) contribuisce allo sviluppo della CIN. Prima della sinaptogenesi, gli NMDAR localizzati sugli IN migratori, forniscono una fonte critica di ingresso di Ca2+11, 12. Gli NMDAR sui progenitori immaturi e migranti derivati ​​da MGE, regolano la maturazione dei CIN PV+ e Sst + nei momenti giovanili e adolescenziali13. Gli NMDAR sono unici perché richiedono il legame di un co-agonista, d-serina o glicina per aprirsi. La d-serina è racemizzata dalla l-serina dall'enzima neuronale serina racemasi (SR)14 ed è il co-agonista primario richiesto per l'attività sinaptica NMDAR e la plasticità NMDAR-dipendente in molte sinapsi mature del prosencefalo15,16,17. Il nostro recente lavoro supporta una nuova modalità autocrina della d-serina sinaptica, dimostrando che la SR è localizzata nelle regioni postsinaptiche ma non presinaptiche delle sinapsi eccitatorie nei neuroni corticali glutamatergici e inibitori18, 19.